王一国等Nature发文揭示脂代谢调控的重要分子机制

清华大学生命科学学院王一国研究组在《自然》在线发表论文《CREB的转录激活因子CRTC2通过SREBP1调控肝脏脂代谢》（The CREB coactivator CRTC2 controls hepatic lipid metabolism by regulating SREBP1），报道了环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）的转录激活因子（CRTC2）调控脂代谢的信号通路，揭示了代谢性疾病中肝脏脂代谢紊乱的重要分子机制。

在肥胖、糖尿病以及脂肪肝患者体内，脂合成代谢的增强是引起甘油三酯在肝脏内异常堆积的主要原因之一。SREBP1是调控脂合成的重要转录调控因子，SREBP1合成后以非活性前体的形式存在于内质网。当胰岛素信号通路激活后，SREBP1以依赖于COPII的方式从内质网转运到高尔基体，并在高尔基体受蛋白酶加工剪切，成熟后的N-SREBP1进入细胞核诱导脂合成相关基因的表达。尽管研究人员对SREBP1调控脂代谢的作用有了相当多的认识和理解，但对代谢性疾病中SREBP1活性增强的分子机制一直不清楚。

Crtc2基因敲除小鼠脂肪肝表型。

王一国研究组通过对CRTC2基因敲除小鼠脂肪肝表型和机制的研究发现CRTC2通过在细胞质内与Sec23A竞争性结合Sec31A（Sec23A和Sec31A均是COPII的组成亚单位）影响了SREBP1从内质网到高尔基体的转运；并且CRTC2与Sec31A的结合受mTOR信号调控。mTOR通过磷酸化CRTC2减弱CRTC2对SREBP1转运和成熟过程的抑制，促进SREBP1的成熟和入核。在肥胖和糖尿病小鼠模型中，由于mTOR的过度激活导致了脂合成代谢的增强。通过肝脏内表达CRTC2的mTOR磷酸化缺陷的突变体可以降低小鼠肝脏中脂的生成并提高肝脏对胰岛素的敏感性。这些研究揭示了CRTC2介导的信号通路在调控肝脏脂代谢中的重要作用。

CRTC2调控脂代谢的模式图

王一国研究组研究人员韩锦铂博士和生命科学联合中心博士生李二伟为本文的共同第一作者，王一国研究员为本文的通讯作者。其他作者包括生命科学联合中心博士生陈力群、张元元和魏方超，以及生物医学测试中心技术员刘洁媛和邓海腾教授。

王一国2007年于中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所获得博士学位，2007-2012年在美国索尔克研究所（Salk Institute）从事博士后研究，2012年9月加入清华大学生命科学学院和生命科学联合中心，入选国家青年千人计划和国家自然科学基金委优秀青年项目。本研究项目受到国家自然科学基金委、清华-北大生命科学联合中心及青年“千人计划”的资助。

原文链接：http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature14557.html